背景
膠質母細胞瘤（GBM）是成人常見的中樞神經系統惡性腫瘤，約占中樞神經系統腫瘤的25-40%。GBM治療十分困難，預后極差，未經治療的中位總生存期小于3個月，單獨手術的中位生存期小于6個月。鑒于GBM 生長的高度侵襲性和神經系統的獨特性，手術完全切除十分困難。目前，標準治療主要以腫瘤組織最大限度的安全切除為主，結合放射治療及替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療。但標準治療后的中位生存期也僅為14.6個月。
硼中子俘獲治療（BNCT）是一種新型的粒子放射治療手段，主要用于顱內及頭頸部惡性腫瘤。其原理是利用中子與非放射性同位素硼-10之間的核反應來選擇性殺死腫瘤細胞。由于BNCT對正常組織的劑量較小，因此有望對常規放療后復發的實體瘤進行再照射治療。當前，臨床研究報道了BNCT在少數難治性惡性腫瘤中的生存期改善和安全性。但是，這些研究并沒有提及治療后的生活質量和日常生活活動能力（ADL）情況，也沒有關于腫瘤局部控制的長期影像學評價信息。基于此，本文報道1例術后復發GBM病例，該患者曾接受常規放療（60 Gy）和替莫唑胺的標準治療。BNCT后，患者實現5年以上長生存且保持較好的生活質量。同時本文描述了患者使用磁共振成像（MRI）進行影像學評價的情況。
案例
1例59歲的男性患者在出現語言障礙后，通過頭部CT和MRI診斷為左顳葉腦瘤，采用開顱手術切除腫瘤。該患者病理診斷為膠質母細胞瘤(WHO IV級)，由于年代較早，未進行IDH基因突變檢測和MGMT基因甲基化檢測。術后，患者接受常規放療(60Gy，分30次)，以及42天的替莫唑胺（140 mg）輔助化療。治療后，患者仍有輕度失語癥，可以簡單溝通和在家生活。術后3個月，患者被檢測到局部腫瘤再生，并診斷為腫瘤復發，后被轉至筑波大學附屬醫院進行BNCT治療。患者在照射后出現3天發熱的情況，這是一種急性不良反應，可自行消退。
在第一次手術后，患者可以在沒有醫生或護理的幫助下居家生活，但在BNCT 1個月后，他因行走功能障礙而住院治療。隨后，患者出現放射性腦壞死，采用貝伐單抗治療。4年6個月（54個月）后，患者被診斷為腫瘤復發，5年2個月（62個月）后，因原發性疾病，患者病情持續惡化。自最初診斷以來，患者生存期為5年零8個月（68個月）。期間，患者可以居家生活直至死亡。
BNCT治療過程
在BNCT前進行18F-BPA-PET診斷，以確認BPA在腫瘤和正常組織中的分布情況，當腫瘤組織中的藥物濃度為周圍正常組織的3倍時，可以使用BNCT治療。在這種情況下，通過模擬正常大腦中的最大劑量，提前計算出照射劑量，如表1所示。在治療當天，在預定照射時間前1小時給予BPA 250mg/kg，并在照射開始時停止給藥。照射時間為90分鐘。血液中硼濃度平均值為14.0 ppm。
影像學評價
隨訪期間，從BNCT治療前開始，每3-4個月進行一次MRI掃描，BNCT前的圖像顯示左顳葉手術傷口邊緣的對比強化病變，如圖3a所示。在 BNCT 后一周的對比增強 MRI 上，術區強化增加，但很難從這些圖像中辨別這是由于治療還是腫瘤（圖 3b）。
(a)BNCT前一天。(b)BNCT后一周。(c)BNCT后1個月。(d)BNCT后3個月。(e)BNCT后6個月，患者出現了強化病變，考慮復發或者放射性壞死。(f)BNCT后8個月，確診為放射性壞死，并進行手術切除。(g)BNCT后12個月。(h)BNCT后18個月。(i)BNCT后24個月。(j)BNCT后30個月。(k)BNCT后36個月。(l)BNCT后48個月。(m)BNCT后51個月。出現強化病變。(n)BNCT后54個月。(o)BNCT后58個月。
討論
GBM是中樞神經系統最常見和最具侵襲性的原發腫瘤，預后差，中位生存期僅為14.6個月。約90%的GBM患者在標準治療后2年內復發，再次手術、再放療和進一步的藥物治療很少有效。Park等人根據一般情況、腫瘤大小、年齡和復發時間將復發后再次手術的病例分為良好、中等和較差預后，并追蹤再次手術后的生存率，中位生存期分別為10.8個月、4.5個月和1.0個月，預后良好的患者生存時間超過10個月。關于復發后的再放射治療，Combs等人報道了中位生存期為10個月，但僅限于一般情況良好和腫瘤較小的患者。
本個案中的患者腫瘤較大，被歸類為中度風險。復發時再次手術和再放療效果較差，因此，我們在患者腫瘤復發后選擇BNCT為治療方案。在日本，加速器中子源和硼藥已經獲批上市應用，使得各類淺表腫瘤的BNCT治療成為可能，特別為標準治療后復發的難治性腫瘤提供新選擇。
在使用BNCT治療腦腫瘤時，Kageji等人報道了單獨使用BNCT治療23例新發GBM患者的生存情況，中位生存期（MST）為19.5個月。1項BNCT治療原發性GBM的臨床研究顯示，術中BNCT組（TTP:12.0個月）和外照射BNCT組之間的腫瘤進展時間（TTP:11.9個月）沒有顯著差異。所有患者的TTP中位數為25.7個月。只有1例4級GBM患者出現需要手術治療的腦腫脹，沒有其他3級或以上級別的不良反應。BNCT治療新發GBM有良好的生存率，且不良反應在可接受范圍內。
Miyatake等人報道了19例復發性GBM患者接受BNCT后，中位生存期（MST）為9.6個月。在瑞典1項BNCT治療12例復發性GBM患者的臨床研究中，BNCT后患者的MST為8.7個月，新發GBM患者的MST為22.2個月。關于BNCT治療GBM的臨床研究如表二所示，這些報告表明BNCT是復發GBM的有效治療方式，但必須認真監測其潛在的不良反應。
放療是GBM治療中最重要的輔助手段，根據多個大規模多中心臨床試驗報告，推薦總照射劑量為60 Gy，分割30次。腦組織放射耐受劑量（TD5/5）為60 Gy。一般而言，GBM患者生存期較短，晚期反應通常不作為優先考慮。然而在BNCT后，患者獲得較長的生存期，需要長期隨訪和定期影像檢查，以監測放射性腦壞死、放射性皮炎等不良反應，而這些可能是再程放療的遲發副作用。
放射性腦壞死一般采取皮質類固醇和抗血管生成藥物，以及手術切除。有研究發現，抗血管生成藥物（貝伐單抗）可通過抑制血管內皮生長因子（VEGF）發揮治療放射性腦壞死的作用。在本研究中，貝伐單抗自BNCT后就開始使用，直至治療結束。根據既往報道，通常BNCT后12個月內患者出現放射性腦壞死。在本研究中，患者BNCT后1個月和8個月出現腦壞死，但此后，影像學上未見明顯放射性腦壞死特征。由于疾病和治療的影響，GBM患者通常日常生活能力（ADL）較差。但本研究的患者，能夠長時間保持日常生活能力(ADL），可以在家進行日常活動。患者腫瘤復發后，BNCT實現了4年6個月（54個月）的局部腫瘤控制，使患者居家生活達到5年8個月（68個月）。在本研究中，該例患者腫瘤局部控制良好，長期未見復發，生存期高于以往BNCT案例。并且，BNCT的高安全性使得患者長時間保持日常活動能力（ADL），能夠居家生活，這些是本研究的關鍵。
結論
本例個案表明，如果能夠克服放射性皮炎和腦壞死等不良反應，BNCT是治療復發性GBM的有效手段，且可以長期保持日常生活能力（ADL）。
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