背景
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的25-40%。GBM治療十分困難，預(yù)后極差，未經(jīng)治療的中位總生存期小于3個(gè)月，單獨(dú)手術(shù)的中位生存期小于6個(gè)月。鑒于GBM 生長(zhǎng)的高度侵襲性和神經(jīng)系統(tǒng)的獨(dú)特性，手術(shù)完全切除十分困難。目前，標(biāo)準(zhǔn)治療主要以腫瘤組織最大限度的安全切除為主，結(jié)合放射治療及替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療。但標(biāo)準(zhǔn)治療后的中位生存期也僅為14.6個(gè)月。
硼中子俘獲治療（BNCT）是一種新型的粒子放射治療手段，主要用于顱內(nèi)及頭頸部惡性腫瘤。其原理是利用中子與非放射性同位素硼-10之間的核反應(yīng)來(lái)選擇性殺死腫瘤細(xì)胞。由于BNCT對(duì)正常組織的劑量較小，因此有望對(duì)常規(guī)放療后復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤進(jìn)行再照射治療。當(dāng)前，臨床研究報(bào)道了BNCT在少數(shù)難治性惡性腫瘤中的生存期改善和安全性。但是，這些研究并沒(méi)有提及治療后的生活質(zhì)量和日常生活活動(dòng)能力（ADL）情況，也沒(méi)有關(guān)于腫瘤局部控制的長(zhǎng)期影像學(xué)評(píng)價(jià)信息?；诖?，本文報(bào)道1例術(shù)后復(fù)發(fā)GBM病例，該患者曾接受常規(guī)放療（60 Gy）和替莫唑胺的標(biāo)準(zhǔn)治療。BNCT后，患者實(shí)現(xiàn)5年以上長(zhǎng)生存且保持較好的生活質(zhì)量。同時(shí)本文描述了患者使用磁共振成像（MRI）進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)的情況。
案例
1例59歲的男性患者在出現(xiàn)語(yǔ)言障礙后，通過(guò)頭部CT和MRI診斷為左顳葉腦瘤，采用開(kāi)顱手術(shù)切除腫瘤。該患者病理診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO IV級(jí))，由于年代較早，未進(jìn)行IDH基因突變檢測(cè)和MGMT基因甲基化檢測(cè)。術(shù)后，患者接受常規(guī)放療(60Gy，分30次)，以及42天的替莫唑胺（140 mg）輔助化療。治療后，患者仍有輕度失語(yǔ)癥，可以簡(jiǎn)單溝通和在家生活。術(shù)后3個(gè)月，患者被檢測(cè)到局部腫瘤再生，并診斷為腫瘤復(fù)發(fā)，后被轉(zhuǎn)至筑波大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行BNCT治療?；颊咴谡丈浜蟪霈F(xiàn)3天發(fā)熱的情況，這是一種急性不良反應(yīng)，可自行消退。
在第一次手術(shù)后，患者可以在沒(méi)有醫(yī)生或護(hù)理的幫助下居家生活，但在BNCT 1個(gè)月后，他因行走功能障礙而住院治療。隨后，患者出現(xiàn)放射性腦壞死，采用貝伐單抗治療。4年6個(gè)月（54個(gè)月）后，患者被診斷為腫瘤復(fù)發(fā)，5年2個(gè)月（62個(gè)月）后，因原發(fā)性疾病，患者病情持續(xù)惡化。自最初診斷以來(lái)，患者生存期為5年零8個(gè)月（68個(gè)月）。期間，患者可以居家生活直至死亡。
BNCT治療過(guò)程
在BNCT前進(jìn)行18F-BPA-PET診斷，以確認(rèn)BPA在腫瘤和正常組織中的分布情況，當(dāng)腫瘤組織中的藥物濃度為周?chē)＝M織的3倍時(shí)，可以使用BNCT治療。在這種情況下，通過(guò)模擬正常大腦中的最大劑量，提前計(jì)算出照射劑量，如表1所示。在治療當(dāng)天，在預(yù)定照射時(shí)間前1小時(shí)給予BPA 250mg/kg，并在照射開(kāi)始時(shí)停止給藥。照射時(shí)間為90分鐘。血液中硼濃度平均值為14.0 ppm。
影像學(xué)評(píng)價(jià)
隨訪期間，從BNCT治療前開(kāi)始，每3-4個(gè)月進(jìn)行一次MRI掃描，BNCT前的圖像顯示左顳葉手術(shù)傷口邊緣的對(duì)比強(qiáng)化病變，如圖3a所示。在 BNCT 后一周的對(duì)比增強(qiáng) MRI 上，術(shù)區(qū)強(qiáng)化增加，但很難從這些圖像中辨別這是由于治療還是腫瘤（圖 3b）。
(a)BNCT前一天。(b)BNCT后一周。(c)BNCT后1個(gè)月。(d)BNCT后3個(gè)月。(e)BNCT后6個(gè)月，患者出現(xiàn)了強(qiáng)化病變，考慮復(fù)發(fā)或者放射性壞死。(f)BNCT后8個(gè)月，確診為放射性壞死，并進(jìn)行手術(shù)切除。(g)BNCT后12個(gè)月。(h)BNCT后18個(gè)月。(i)BNCT后24個(gè)月。(j)BNCT后30個(gè)月。(k)BNCT后36個(gè)月。(l)BNCT后48個(gè)月。(m)BNCT后51個(gè)月。出現(xiàn)強(qiáng)化病變。(n)BNCT后54個(gè)月。(o)BNCT后58個(gè)月。
討論
GBM是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)和最具侵襲性的原發(fā)腫瘤，預(yù)后差，中位生存期僅為14.6個(gè)月。約90%的GBM患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，再次手術(shù)、再放療和進(jìn)一步的藥物治療很少有效。Park等人根據(jù)一般情況、腫瘤大小、年齡和復(fù)發(fā)時(shí)間將復(fù)發(fā)后再次手術(shù)的病例分為良好、中等和較差預(yù)后，并追蹤再次手術(shù)后的生存率，中位生存期分別為10.8個(gè)月、4.5個(gè)月和1.0個(gè)月，預(yù)后良好的患者生存時(shí)間超過(guò)10個(gè)月。關(guān)于復(fù)發(fā)后的再放射治療，Combs等人報(bào)道了中位生存期為10個(gè)月，但僅限于一般情況良好和腫瘤較小的患者。
本個(gè)案中的患者腫瘤較大，被歸類(lèi)為中度風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)發(fā)時(shí)再次手術(shù)和再放療效果較差，因此，我們?cè)诨颊吣[瘤復(fù)發(fā)后選擇BNCT為治療方案。在日本，加速器中子源和硼藥已經(jīng)獲批上市應(yīng)用，使得各類(lèi)淺表腫瘤的BNCT治療成為可能，特別為標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)的難治性腫瘤提供新選擇。
在使用BNCT治療腦腫瘤時(shí)，Kageji等人報(bào)道了單獨(dú)使用BNCT治療23例新發(fā)GBM患者的生存情況，中位生存期（MST）為19.5個(gè)月。1項(xiàng)BNCT治療原發(fā)性GBM的臨床研究顯示，術(shù)中BNCT組（TTP:12.0個(gè)月）和外照射BNCT組之間的腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP:11.9個(gè)月）沒(méi)有顯著差異。所有患者的TTP中位數(shù)為25.7個(gè)月。只有1例4級(jí)GBM患者出現(xiàn)需要手術(shù)治療的腦腫脹，沒(méi)有其他3級(jí)或以上級(jí)別的不良反應(yīng)。BNCT治療新發(fā)GBM有良好的生存率，且不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)。
Miyatake等人報(bào)道了19例復(fù)發(fā)性GBM患者接受BNCT后，中位生存期（MST）為9.6個(gè)月。在瑞典1項(xiàng)BNCT治療12例復(fù)發(fā)性GBM患者的臨床研究中，BNCT后患者的MST為8.7個(gè)月，新發(fā)GBM患者的MST為22.2個(gè)月。關(guān)于BNCT治療GBM的臨床研究如表二所示，這些報(bào)告表明BNCT是復(fù)發(fā)GBM的有效治療方式，但必須認(rèn)真監(jiān)測(cè)其潛在的不良反應(yīng)。
放療是GBM治療中最重要的輔助手段，根據(jù)多個(gè)大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)報(bào)告，推薦總照射劑量為60 Gy，分割30次。腦組織放射耐受劑量（TD5/5）為60 Gy。一般而言，GBM患者生存期較短，晚期反應(yīng)通常不作為優(yōu)先考慮。然而在BNCT后，患者獲得較長(zhǎng)的生存期，需要長(zhǎng)期隨訪和定期影像檢查，以監(jiān)測(cè)放射性腦壞死、放射性皮炎等不良反應(yīng)，而這些可能是再程放療的遲發(fā)副作用。
放射性腦壞死一般采取皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗血管生成藥物，以及手術(shù)切除。有研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物（貝伐單抗）可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）發(fā)揮治療放射性腦壞死的作用。在本研究中，貝伐單抗自BNCT后就開(kāi)始使用，直至治療結(jié)束。根據(jù)既往報(bào)道，通常BNCT后12個(gè)月內(nèi)患者出現(xiàn)放射性腦壞死。在本研究中，患者BNCT后1個(gè)月和8個(gè)月出現(xiàn)腦壞死，但此后，影像學(xué)上未見(jiàn)明顯放射性腦壞死特征。由于疾病和治療的影響，GBM患者通常日常生活能力（ADL）較差。但本研究的患者，能夠長(zhǎng)時(shí)間保持日常生活能力(ADL），可以在家進(jìn)行日?；顒?dòng)?；颊吣[瘤復(fù)發(fā)后，BNCT實(shí)現(xiàn)了4年6個(gè)月（54個(gè)月）的局部腫瘤控制，使患者居家生活達(dá)到5年8個(gè)月（68個(gè)月）。在本研究中，該例患者腫瘤局部控制良好，長(zhǎng)期未見(jiàn)復(fù)發(fā)，生存期高于以往BNCT案例。并且，BNCT的高安全性使得患者長(zhǎng)時(shí)間保持日?；顒?dòng)能力（ADL），能夠居家生活，這些是本研究的關(guān)鍵。
結(jié)論
本例個(gè)案表明，如果能夠克服放射性皮炎和腦壞死等不良反應(yīng)，BNCT是治療復(fù)發(fā)性GBM的有效手段，且可以長(zhǎng)期保持日常生活能力（ADL）。
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