腦干膠質(zhì)瘤是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的1%，最高占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的20%。腦干腫瘤是一組異質(zhì)性腫瘤，包括低級(jí)別病變和極其惡性的病變，預(yù)后差異很大。在所有類型的腦干膠質(zhì)瘤中，彌漫性膠質(zhì)瘤極具侵襲性。根據(jù)2021 WHO分類，彌漫性膠質(zhì)瘤根據(jù)組織學(xué)和分子特征被分為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、彌漫性中線膠質(zhì)瘤。彌漫性中線膠質(zhì)瘤是一種具有廣泛侵襲性的惡性腫瘤，好發(fā)于兒童，兒童彌漫性中線膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)于神經(jīng)系統(tǒng)的中線結(jié)構(gòu)，其常見的部位包括丘腦，腦干和脊髓，由于腫瘤呈彌漫性生長(zhǎng)、無法完全切除，對(duì)放療和化療抵抗，預(yù)后極差。如果對(duì)中線膠質(zhì)瘤進(jìn)行活檢，H3K27M突變可作為一個(gè)重要的診斷指標(biāo)。盡管使用了不同的放療（先期常規(guī)分割、超分割或低分割放療）和化療（放療前、輔助化療或放化療前的新輔助化療）方案，但總生存期（OS）僅為7.9-12.0個(gè)月，不到10%的患者在確診后存活2年。對(duì)于這些用盡各種治療方法，且處于病情危重，有生命危險(xiǎn)的患者而言，有必要采取新的治療手段。

BNCT是放射與藥物相結(jié)合的靶向、細(xì)胞級(jí)精準(zhǔn)放療，已經(jīng)在腦膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤和復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤取得很好療效。雖然BNCT對(duì)周圍正常腦組織的損害很小，且增加劑量理論上可以提高療效，但增加BNCT劑量可能會(huì)增加假性進(jìn)展和放射性腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)。此外，終末期患者也難以承受高劑量的治療后果。

在本研究中，我們報(bào)道了一組腦干腫瘤終末期患者接受兩次低劑量BNCT的臨床結(jié)果。本研究的目的是評(píng)價(jià)BNCT對(duì)終末期腦干膠質(zhì)瘤患者的治療價(jià)值。

患者選擇

2017年3月至2021年12月，臺(tái)北榮民總醫(yī)院確認(rèn)了符合緊急和同情使用原則的終末期惡性腦瘤危重患者，并對(duì)患者詳細(xì)介紹BNCT，所有患者或監(jiān)護(hù)人在治療前均知悉并已簽署知情同意書。

治療過程

本研究治療方案是在日本京都大學(xué)方案的基礎(chǔ)上修改而來。由于符合條件的患者病情危重，可能危及生命，本研究采用的治療策略為兩次低劑量BNCT，間隔約1個(gè)月。在中子照射前，使用¹⁸F-BPA-PET根據(jù)SUV均值參數(shù)，計(jì)算腫瘤與正常組織中的硼濃度比（T/N）和腫瘤與血液中的硼濃度比(T/B)。

患者在BNCT前接受2小時(shí)L-BPA（200mg/kg）靜脈滴注，然后持續(xù)滴注L-BPA(100mg/kg)，以保持中子照射期間恒定的血硼濃度。每位患者總輸注劑量為500mg/kg。所有患者都接受了兩次BNCT，根據(jù)腫瘤體積（Gross Tumor Volume）和血硼濃度計(jì)算每位患者的治療劑量。治療劑量由每個(gè)吸收劑量值乘以每個(gè)組織的RBE或CBE，并把得出的結(jié)果相加來獲得光子等效劑量。在本研究中，正常皮膚和腦干腫瘤的¹⁰B(n，α)⁷Li反應(yīng)CBE值分別為2.5和3.8。熱中子和光子的RBE值分別為3.2和1.0。

BNCT后，所有患者均入住臺(tái)北榮民總醫(yī)院神經(jīng)外科病房，并給予5mg處方類固醇，以避免神經(jīng)功能惡化，如放射性壞死。此外，所有患者在BNCT后，每?jī)芍芙邮?-10mg/kg劑量的貝伐珠單抗，以避免放射性壞死的發(fā)展。所有患者在BNCT 4周后行MRI檢查，以評(píng)估首次治療反應(yīng)，每3個(gè)月進(jìn)行一次定期隨訪。

療效評(píng)估

在BNCT治療前后分別行MRI掃描，根據(jù)神經(jīng)腫瘤學(xué)反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RANO）評(píng)估患者放射學(xué)反應(yīng)。CR定義為治療后腦干腫瘤完全消失。PR定義為BNCT 后腫瘤病灶（最大橫切面面積）減少50%及以上，并維持至少4周。PD定義為BNCT后腫瘤體積增加25%。SD定義為BNCT后腫瘤體積縮小未達(dá)PR、CR，或增大未達(dá)PD。所有患者每1-3個(gè)月隨訪一次，并進(jìn)行MRI檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查。BNCT后毒性根據(jù)美國國家癌癥研究院（NCI）的不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0 版進(jìn)行評(píng)估。復(fù)發(fā)時(shí)間定義為BNCT治療后到腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間。

結(jié)果

共7例患者接受BNCT同情治療，男性4例，女性3例（表一）、7例患者中，4例為12歲以下兒童。神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤（Ganglioglioma）1例，低級(jí)別膠質(zhì)瘤伴多形性黃色星形細(xì)胞瘤（WHO II級(jí)） 1例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1例。高級(jí)別膠質(zhì)瘤4例，其中1例為星形細(xì)胞瘤進(jìn)展為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，2例為彌漫性中線膠質(zhì)瘤。所有患者接受兩次 BNCT（單次劑量：5-10 Gy-E），間隔約1個(gè)月。第一次和第二次的腫瘤中位劑量為7.22 Gy-E和6.62 Gy-E。在第一次和第二次中子照射時(shí)，血硼濃度中位數(shù)為24.83 ppm和26.95 ppm。第一次BNCT的T/N、T/B平均值為3.02、3.41，第二次為2.77、2.76。BNCT照射均在30分鐘內(nèi)完成。經(jīng)過兩次BNCT，部分患者發(fā)生了輕度的急性不良事件，如放射性皮炎和脫發(fā)，并接受了止痛藥和外用類固醇保守治療。沒有患者發(fā)生4級(jí)急性或晚期不良事件。有1例彌漫性中線膠質(zhì)瘤患者BNCT后出現(xiàn)放射性壞死，這可能與既往接受大分割放療相關(guān)。經(jīng)MRI評(píng)估，CR1例，PR5例，SD1例。3例T/N值較低（低于中位數(shù)）和接受治療劑量較低（低于中位數(shù)）的患者，分別在BNCT后第1、12和13個(gè)月復(fù)發(fā)。

表1：患者特征、BNCT參數(shù)、治療結(jié)果

案例1（患者5）

患者為1名6歲男孩，于2020年3月首次出現(xiàn)眼球活動(dòng)受限并伴有明顯的嗜睡。經(jīng)MRI診斷為彌漫性中線膠質(zhì)瘤。2020年3月底，他接受常規(guī)放療（39Gy，13次），并于2020年7月接受化療。后轉(zhuǎn)入臺(tái)北榮總，經(jīng)檢查，腦部影像顯示腫瘤體積為8.77mL，L-BPA攝取研究顯示T/N值為2.45（圖1A）。患者分別于2020年7月17日和2020年8月14日接受兩次BNCT。第一次BNCT治療的平均腫瘤劑量為7.22Gy-E，最小腫瘤劑量為4.19Gy-E，最大腫瘤劑量為11.54Gy-E。在第一次BNCT時(shí)，血液中的硼濃度為24.19ppm。第一次BNCT治療1個(gè)月后，¹⁸F-BPA-PET顯示，T/N比值下降至2.11（圖1B）。第二次BNCT的平均腫瘤劑量為5.76Gy-E（最小劑量3.38Gy-E，最大劑量9.40Gy-E），血硼濃度為24.62ppm。

兩次BNCT后，隨訪顯示PR，但腫瘤在橋腦逐漸增大（4.2cm×3.1cm×2.4cm），并伴有明顯的周圍水腫。BNCT后61天復(fù)發(fā)。MRI隨訪顯示第四腦室出現(xiàn)放射性壞死（圖1C），導(dǎo)致急性梗阻性腦積水?；颊叩陌Y狀仍在進(jìn)展，包括眼外運(yùn)動(dòng)受限（EOM），伴有雙側(cè)內(nèi)斜視、面部表情減退、言語模糊、吞咽困難、左側(cè)偏癱、輕度排尿困難和便秘。經(jīng)置入右腦室腹膜分流術(shù)，并給予甘露醇和地塞米松以緩解顱內(nèi)壓升高；患者在BNCT后4.9個(gè)月死于疾病進(jìn)展。

圖1：PET和MRI圖像

案例2（患者3）

患者為49歲白人女性，2016年診斷為毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（WHO I級(jí)）。2018年病理診斷提示間變性，在手術(shù)以及多種放化療方案失敗后，2019年轉(zhuǎn)至臺(tái)北榮總。經(jīng)檢查，該患者腦干上方處腫瘤復(fù)發(fā)（圖2A），并進(jìn)展為多形性黃色星形細(xì)胞瘤（WHO II級(jí)）,符合緊急和同情使用原則。按計(jì)劃進(jìn)行兩次BNCT治療，¹⁸F-BPA-PET結(jié)果顯示，第一次BNCT的T/N和T/B值為2.46和2.87，第二次BNCT的T/N和T/B值為2.34和2.39。第一次BNCT的平均、最小和最大腦腫瘤劑量分別為6.79、5.42和9.16 Gy-E。第二次BNCT的平均、最小和最大腦腫瘤劑量分別為6.62、5.81和8.01 Gy-E。在第1次、第2次BNCT治療中，血硼濃度分別為41.13 ppm和27.41 ppm。未觀察到嚴(yán)重急性或晚期毒性反應(yīng)。隨訪顯示，患者達(dá)到了PR（圖2B），至今未復(fù)發(fā)。在接受兩次BNCT后，目前患者存活超過662天。

案例3（患者7）

該男性患者2019年首次出現(xiàn)頭痛和頭暈，在30歲時(shí)被確診為間變星形細(xì)胞瘤（WHO 3級(jí)）。2019年，該患者接受手術(shù)和放化療。隨訪MRI顯示，患者兩年后腫瘤復(fù)發(fā)，活檢確診腫瘤進(jìn)展為復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。由于該患者病情危重，隨時(shí)可能發(fā)生生命危險(xiǎn)，且沒有其他治療選擇，符合緊急和同情使用原則，因此獲得BNCT同情治療。

¹⁸F-BPA-PET檢查顯示T/N比為3.83?；颊咴?021年11月、12月共接受兩次BNCT治療。第一次和第二次BNCT的平均腫瘤劑量為10.95 Gy-E和9.68 Gy-E。在第一次和第二次BNCT治療期間，血硼濃度分別保持在22.85ppm和26.95ppm?；颊咴趦纱蜝NCT治療后獲得了CR（圖3），未觀察到嚴(yán)重急性或晚期毒性反應(yīng)。截止到交稿時(shí)，患者身體狀況良好，沒有復(fù)發(fā)和進(jìn)展。

在本研究中，BNCT對(duì)所有治療方法都用盡的終末期腦干腫瘤患者顯示出治療希望。無論瘤體體積多大，我們的兩次低劑量BNCT治療方案都可以在一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。除了1例患者因既往放療出現(xiàn)放射性壞死外，沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重急性或晚期毒性反應(yīng)。此外，我們發(fā)現(xiàn)BNCT后復(fù)發(fā)的患者有三個(gè)共性特點(diǎn)：年齡較低（<12歲），T/N值較低（低于中位數(shù)<2.46），較低的治療劑量（兩次均低于中位數(shù)：第一次< 7.22 Gy-E，第二次< 6.62 Gy-E）。

值得注意的是，我們觀察到兩名長(zhǎng)期生存的患者，盡管在BNCT前被診斷為終末期腦干腫瘤并處于危及生命的狀態(tài)，但BNCT后超過18個(gè)月無復(fù)發(fā)?？傮w而言，對(duì)于終末期腦干腫瘤患者而言，兩次低劑量BNCT治療是有效的，并且沒有嚴(yán)重的急性或晚期毒性反應(yīng)。

腦干膠質(zhì)瘤是一組高度異質(zhì)性疾病，是當(dāng)前最具挑戰(zhàn)性的腫瘤類型之一，多次臨床試驗(yàn)未能提高生存率。一些研究發(fā)現(xiàn)，較高年齡、較低的KPS評(píng)分、較高腫瘤分級(jí)和出現(xiàn)放射性壞死是影響患者生存和預(yù)后的不利因素。然而，在我們的研究中，年齡、KPS和腫瘤分級(jí)似乎并沒有影響B(tài)NCT的療效。相反，較年輕的患者可能更易復(fù)發(fā)。在我們的研究中，3例兒童患者（患者2、5、6）在兩次BNCT后均復(fù)發(fā)。這3例兒童患者T/N值較低，腫瘤吸收的硼較少。從理論來說，腫瘤吸收硼的劑量不足，便難以俘獲足夠的中子釋放殺癌的重離子射線，導(dǎo)致不能完全破壞癌細(xì)胞。另一方面，為了避免嚴(yán)重不良事件和保證生存質(zhì)量，我們對(duì)這些兒童患者實(shí)施了劑量分割策略。低T/N比值和低治療劑量可能是這些兒童腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因。我們建議，在低劑量策略下增加BNCT的分割次數(shù)，以提高BNCT對(duì)兒童腦干腫瘤的治療效果。

腦干膠質(zhì)瘤是危害性非常大的惡性腦瘤之一。通過BNCT，我們可以盡可能地延長(zhǎng)生命，同時(shí)極大地改善患者生存質(zhì)量。我們采取兩次低劑量BNCT治療方案，第一次可以針對(duì)較淺的腫瘤部分，第二次可以針對(duì)較深的殘余腫瘤。此方案可以有效減少不良事件的發(fā)生，并且兩次BNCT可以提供足夠的腫瘤治療劑量，同時(shí)使得單次劑量保持在耐受范圍內(nèi)。

對(duì)于終末期腦干膠質(zhì)瘤患者而言，基于低劑量分割策略的BNCT是一種安全有效的治療手段。

對(duì)于兒童腦干腫瘤患者而言，由于其T/N值較低，當(dāng)T/N值無法提高時(shí)，未來應(yīng)考慮更多的低劑量分割BNCT。